ニューヨークのコロンビア大学で3人の教授が超常現象の研究をしていた。女性に目のないピーター（ビル・マーレイ）、ひょうきんなレイモンド（ダン・エイクロイド）、沈着冷静なイーガン（ハロルド・レイミス）の3人で、市立図書館で幽霊出現というので早速駆けつけた。緑色のもやに包まれた老女の幽霊を見た3人は、あわてて逃げ出す。大学に戻った3人は首を宣告される。口のうまいピーターに乗せられてレイモンドが自宅を抵当に入れて借金し、ゴーストバスターズ（＝幽霊退治屋）を開業し秘書（アニー・ポッツ）も雇い入れた。お客第1号はチェリストのデイナ（シガニー・ウィーヴァー）で、アパートの冷蔵庫から聞こえるズールという声とポルターガイスト現象に悩まされるという。数日後、高級ホテルで喰い意地の張った幽霊アグリー・リトル・スパッドを退治して、彼らの名前は一躍有名になり、商売も大繁盛。4人目としてウィンストンも加わった。デイナに一目惚れしたピーターは彼女とデイトの約束をする。その夜、冷蔵庫で眠っていたズールが姿を現わしデイナに襲いかかった。ピーターがアパートに来た時、彼女は悪の権化「門の神(ザ・ゲートキーパー)」ズールに変身していた。ズールと「鍵の神(ザ・キーマスター)」ビンツが人間の身体を借りて交った時、世界は悪魔の支配するところとなるのだ……。
