20年前、エイリアンに遭遇しながらも偶然、記憶消去を逃れて以来、ＭＩＢに憧れ続け、ついに自らスカウトを勝ち取ったエリート新人女性エージェントＭ（テッサ・トンプソン）。上司のエージェントＯ（エマ・トンプソン）に対しても物怖じしない大物ぶりを見せる彼女に初ミッションが下される。それは、ＭＩＢ内部に潜入したスパイの捜索。コンビを組むのは、イケメンだが軽薄な先輩エージェントＨ（クリス・ヘムズワース）。その前には、何にでも変身するエイリアンや、3本目の腕を持つクレオパトラのような美女（レベッカ・ファーガソン）など、常識外れのエイリアンたちが次々と現れる。ロンドンオフィスの大物エージェント・ハイＴ（リーアム・ニーソン）やパグ犬の協力は得たものの、味方であるはずのエージェントたちも、一体誰が敵で誰が味方なのか分からない。果たして、正反対な性格の男女コンビは、無事にミッションを遂行できるのか……？
