少女ペニーは動物保護施設で白い子犬を引き取り、ボルトと名付ける。5年後、ボルト（声：ジョン・トラヴォルタ）はペニー（マイリー・サイラス）を守るため、破壊力のある“スーパー・ボイス”を武器に悪の軍団と戦っていた。それは人気ティーン女優となったペニーが出演するドラマの話だったが、ハリウッドのスタジオ育ちのボルトはそれを現実だと信じていた。ある日ボルトは、さらわれたペニーを救おうと走り出し、勢い余って段ボール箱に入ってしまう。それを知らずに箱はニューヨークまで発送される。ニューヨークに着いたボルトは、野良猫ミトンズ（スージー・エスマン）にハリウッドへの道案内を命じる。2匹は道中で、テレビおたくのハムスター、ライノ（マーク・ウォルトン）と出会う。ボルトに憧れていたライノは旅に参加する。3匹は高架橋から走る列車に飛び乗ろうとするが、ドラマとは違い、命を危険にさらす羽目に。