初めての赤ちゃん誕生を5日後に控えたピーター（ロバート・ダウニー・Jr）は、妻の出産に立ち会うため、仕事先のアトランタから自宅のあるロサンゼルスへ向かおうと飛行機に乗り込む。だが、目の前に現れた妙な男のせいでテロリストと疑われ、搭乗拒否に。これが彼にとって、悪夢よりも恐ろしい連続トラブルの幕開けだった……。財布も身分証も彼を置き去りにして飛行機とともに離陸。なすすべなく怒り爆発のピーターの前に、再び例の妙な男が車に乗って現れ、大陸横断を持ちかける。男の名はイーサン（ザック・ガリフィアナキス）。俳優志望の彼は、エージェントに会うためにハリウッドへ向かう途中だった。だが、どう見ても妙な男にしか見えない。父親の遺灰をコーヒー缶に入れて持ち歩き、ワッフルアレルギーにもかかわらず、ワッフルを注文して咳き込む。どこからどう見ても年齢は上にもかかわらず、23歳と言い張り、髪形もファッションも恐ろしいほどセンスが悪い……。唯一の友達はフレンチブルドッグのサニー。これはやばいと思いつつも、他に選択肢もなく、ピーターは観念して渋々助手席に乗り込む。だが実は、イーサンは世界中のあらゆるトラブルを引き寄せる、強力なマイナスオーラを発する男だったのだ。一文無し、車の大破、逃走、発砲……次々とトラブルがピーターを襲う。果たしてピーターは無事に愛する妻のもとに辿り着き、出産に間に合うのか?それ以前に、3,200kmの道のりを生きて無事に我が家へ帰れるのだろうか……?“ノートラブル・ノーライフ”史上最悪、災難テンコ盛りのアメリカ大陸横断が始まる……!!
