ボストンの沖合いに浮かぶ孤島シャッターアイランド。そこには、精神を病んだ犯罪者を収容するアッシュクリフ病院があった。1954年9月、連邦保安官のテディ・ダニエルズ（レオナルド・ディカプリオ）は、相棒のチャック（マーク・ラファロ）と共にこの島を訪れる。目的は、女性患者失踪事件の捜査。レイチェル・ソランド（エミリー・モーティマー）という犯罪者が前夜、鍵のかかった病室から消えてしまったのだ。行方を追う唯一の手がかりは、“4の法則”という暗号が記された意味不明な一枚の紙。病院長ジョン・コーリー（ベン・キングズレー）から事情を聞いたテディとチャックは、休暇で島を離れたドクター・シーハンが事件に関与していると推測、聞き込みを開始する。だが、患者からはレディスどころか、レイチェルについても何の手がかりも得られない。“4の法則”は一体何を意味するのか？深まっていく一方の謎。果たしてテディは目的を果たし、この島から脱出できるのか！？
